Drogas de Nova Alzheimer são em ensaios clínicos. Especialistas aconselham otimismo cauteloso.
De muitas maneiras, a doença de Alzheimer é o equivalente biológico de uma destruição do trem em câmera lenta. Estudos têm revelado que as duas lesões cerebrais característicos na doença de Alzheimer - os depósitos de amilóide e emaranhados neurofibrilares - décadas antes de aparecer sintomas indicadores como a perda de memória. (Na verdade, uma área ativa de pesquisa, tanto genética e neuroimagem é a identificação de sinais pré-clínicos da doença de Alzheimer no cérebro, aumentando a esperança de diagnóstico confiável para os grupos de risco.)
O fato de que a doença de Alzheimer leva tanto tempo para desenvolver sugere que pode ser possível desenvolver drogas que atuam no início do processo da doença, talvez para atrasar o início dos sintomas e incapacidade. Por esse motivo, os investigadores têm vindo a testar um número de tais drogas "doença" modificadores que alvejam as primeiras alterações biológicas na doença de Alzheimer.
Nenhuma das drogas modificadoras da doença em desenvolvimento vai curar a doença de Alzheimer. Mas alguns deles estão em fase III de ensaios clínicos, a última etapa antes da FDA irá considerar aprovar as drogas para a venda. Já o hype da mídia já começou. Em junho de 2007, por exemplo, o Boletim AARP alardeou em sua capa: "Finalmente, novas drogas oferecem esperança real para reverter a doença."
Dois especialistas aconselham otimismo mais cauteloso.
"Por um lado, eu me sinto um enorme entusiasmo sobre o potencial dessas novas drogas", diz Lennart Mucke, MD, diretor do Instituto Gladstone de Doenças Neurológicas, em San Francisco, que analisou a pesquisa. "Eles estão em uma nova categoria a partir do que temos actualmente disponível. Visam a causa da doença de Alzheimer como a entendemos, e isso é motivo de esperança."
Mas ele também tem preocupações. "Uma questão é se estas drogas vão ser suficientemente eficaz para bloquear esta doença poderoso e, ao mesmo tempo, ser suficientemente seguro para ser tomado durante longos períodos de tempo." O desafio é particularmente difícil, diz ele, porque a doença de Alzheimer afeta principalmente os idosos, que podem estar tomando medicamentos para outras doenças crônicas. "A droga pode ser seguro quando administrado por conta própria, mas se alguém está tomando vários medicamentos, você corre o risco de uma interação medicamentosa."
Daniel D. Christensen, MD, professor de psiquiatria, neurologia e farmacologia na Universidade do Instituto Neuropsiquiátrico Utah, também vê razão para esperança e cautela. O autor de uma outra revisão, atuou como consultor para uma das empresas farmacêuticas envolvidas na investigação sobre modificadores da doença. "Por um lado, a ciência básica por trás dessas drogas parece ser bom, e não há razão para acreditar que um se não vários deles podem ter sucesso", diz ele. "Por outro lado, não saberemos ao certo até que um ensaio de fase III confirma em pessoas que vemos no laboratório."
Buscando objetivos iniciais
Os cinco medicamentos atualmente aprovados pela FDA para o tratamento da doença de Alzheimer - donepezil (Aricept), galantamina (Razadyne), memantina (Namenda), rivastigmina (Exelon) e tacrina (Cognex) - Todos os déficits de neurotransmissores alvo que ocorrem relativamente tarde na doença processo. Eles aliviar os sintomas apenas modestamente, e eles não fazem nada significativo para evitar a progressão da doença.
As drogas modificadoras da doença em alvo desenvolvimento anormalidades biológicas muito anteriores, especialmente a sequência de eventos que contribuam para o desenvolvimento das placas amilóides (ver tabela). A formação de placa começa quando uma proteína do cérebro, proteína precursora de amilóide (APP), é dividida em vários peptídeos por enzimas conhecidas como secretases. As placas consistem em várias formas de peptídeos beta-amilóides, alguns relativamente benignas e outras mais tóxico.
Geralmente o péptido beta-amilóide considerado mais tóxico, A? 42, torna-se menos de 5% da carga de beta-amilóide no cérebro. Mas uma combinação de fatores genéticos e ambientais podem fazer pender a balança em direção a uma maior produção de A? 42. De acordo com uma teoria principal sobre a doença de Alzheimer, este põe em movimento uma cascata de eventos biológicos que levam ao acúmulo de substâncias tóxicas de placa beta-amilóide em torno de neurônios, que por sua vez provoca a neurodegeneração em áreas do cérebro necessárias para a memória e pensamento.
Os fármacos modificadores da doença no trabalho de desenvolvimento de maneiras diferentes, mas todos procuram ou para diminuir a produção de peptídeos beta-amilóide tóxicos ou para impedir que se acumule no cérebro. O objetivo final é descobrir se - através do bloqueio de placa - estas drogas podem retardar o declínio cognitivo ou funcional em pessoas com doença de Alzheimer.
Drogas modificadoras da doença experimentais para a doença de Alzheimer | ||
Nome genérico (nome da marca se disponível) | Mecanismo de ação | Comentários |
Bloqueadores de produção de amilóide | ||
LY450139 | Um inibidor de gama-secretase não selectivo | Estudo de Fase III planejado |
Tarenflurbil (Flurizan) | Um agente de A? 42-redução selectiva | Depois de droga não conseguiu melhor do que placebo realizar durante estudos de fase III, a empresa parou de desenvolvimento |
Agentes com outros mecanismos | ||
Bapineuzumab | Anticorpo anti-amilóide Monoclonal | Ensaios de Fase III propostas |
A imunoglobulina intravenosa | Produto derivado do sangue que contém anticorpos naturais contra a beta-amilóide | Já aprovado pelo FDA para pessoas com doenças imunológicas; sendo testado para a doença de Alzheimer |
Tramiprosate (Alzhemed) | Agente anti-agregação | Os dados de um ensaio clínico de fase III são difíceis de interpretar |
Diminuir a produção de beta-amilóide
Uma classe de drogas visa reduzir a produção de beta-amilóide tóxica, agindo sobre as enzimas específicas que quebram APP.
Inibidores de gama-secretase. Um composto para o qual está previsto um ensaio clínico de fase III é LY450139. Estudos de Fase II este composto a investigar uma gama de doses de droga em um pequeno número de pacientes relataram que este composto níveis de beta-amilóide no sangue reduzido de uma forma dose-dependente. No entanto, os níveis de beta-amilóide não declinou no líquido cefalorraquidiano, que permeia o sistema nervoso, indicando que os níveis no cérebro também não pode ter caído. Além disso, nenhuma mudança foi relatado no funcionamento cognitivo dos participantes, embora isso possa ter sido devido à curta duração dos estudos.
Alguns neurocientistas também estão preocupados que LY450139 não é um inibidor seletivo da gama-secretase, que degrada não só APP, mas também outras proteínas cerebrais. Investigação em ratinhos e organismos inferiores demonstrou que tais inibidores não selectivos de gama-secretase pode causar problemas no desenvolvimento embrionário e no funcionamento do sistema imunitário e do sistema gastrointestinal. Assim, LY450139 e outros agentes não selectivos, pode causar efeitos secundários graves que contrabalançar qualquer benefício para as pessoas com a doença de Alzheimer.
Alguns pesquisadores acreditam que os inibidores de gama-secretase mais selectivos, no estágio inicial de desenvolvimento, pode revelar-se melhores opções como modificadores da doença.
Agentes selectivos Um? 42-redução. Estas drogas especificamente diminuir A? 42 níveis no cérebro. O primeiro medicamento desta classe para chegar a fase final de testes, tarenflurbil (Flurizan), falhou em ensaios de fase III. A empresa parou de trabalhar nele.
Impedir a acumulação de amilóide
Claro que o problema não é apenas a produção de substâncias tóxicas beta-amilóide, mas também a acumulação destes peptídeos pegajosas em placas amilóides perto de neurônios. Diversos fármacos que previnem a acumulação de amilóide - quer por aumento da depuração de beta-amilóide ou prevenir a agregação destes péptidos - estão em desenvolvimento.
Vacinas. Vacinas Experimental Alzheimer alistar o sistema imunológico a limpar o cérebro de tóxico beta-amilóide, mas até agora esta abordagem tem sido perigoso. Pesquisadores parou ensaios clínicos de uma vacina de primeira geração, AN-1792, depois de ter causado uma inflamação cerebral não fatal em 6% das pessoas que receberam as vacinas.
Os pesquisadores estão tentando desenvolver uma vacina mais segura de Alzheimer. A estratégia mais promissora parece ser a imunização "passiva", que envolve pacientes injetáveis com anticorpos prontos a beta-amilóide. Desta forma, os pesquisadores esperam evitar estimulando o sistema imunológico de uma pessoa para produzir células que podem atacar o tecido saudável do cérebro, como aconteceu no caso da AN-1792.
Um tal agente, bapineuzumab, é um anticorpo monoclonal que tem como alvo e limpa beta-amilóide. Estudos de Fase II em curso envolvem mais de 200 pessoas com leve a moderada a doença de Alzheimer que estão tomando várias doses de bapineuzumab. Na Europa, 30 participantes também estão passando por exames cerebrais para determinar se a droga é limpar depósitos de placas amilóides. Um estudo de fase III foi anunciado, mas ainda não começou.
Outro agente de imunização passiva, a imunoglobulina intravenosa, é em ensaios de fase II para a doença de Alzheimer. Porque esta substância já é aprovado pelo FDA para o tratamento de pessoas com deficiências imunológicas, o seu perfil de segurança é bem conhecida; se será eficaz como um modificador de doença de Alzheimer em restos para ser visto. Os pesquisadores estão esperançosos, no entanto, porque a imunoglobulina intravenosa tem tanto anti-amilóide e propriedades anti-inflamatórias que podem ser úteis na doença de Alzheimer.
Anti-agregação agente. Tramiprosate (Alzhemed) é uma droga que impede que um? 42 peptídeos grudem umas nas outras (uma teoria de que esta é a fase em que eles se tornam particularmente tóxico). Apesar de um estudo de fase II gerado otimismo, pesquisadores anunciaram na Conferência Internacional sobre a Prevenção da Demência da Associação de Alzheimer, em Junho de 2007 que os resultados de um estudo de fase III eram difíceis de interpretar. Isso tem umedecido expectativas de sucesso, embora nada tenha sido publicado.
Olhando para o futuro
Enquanto a maior parte do esforço de pesquisa até agora tem se concentrado em beta-amilóide, os pesquisadores sabem que estão limitados por uma compreensão muito preliminar da patologia da doença de Alzheimer. Os cientistas estão confiantes de que irá identificar outros alvos interessantes de tratamento como trabalhar os detalhes das causas genéticas e ambientais de um problema de saúde preocupante e caro.